Zespół Nijmegen (Nijmegen Breakage Syndrome, NBS) to rzadka, autosomalna recesywna choroba genetyczna wywołana mutacją założycielską c.657_661del5 w genie NBN. W wyniku tej mutacji dochodzi do deficytu funkcjonalnego białka nibryny – kluczowego elementu kompleksu MRN (MRE11–RAD50–NBN), który odpowiada za wykrywanie i naprawę pęknięć dwuniciowych DNA (DSBs). Defekt ten prowadzi do ciężkiej niestabilności genomu, zwiększonej predyspozycji do nowotworów, w szczególności chłoniaków i białaczek, oraz deficytów odporności. Średnia długość życia pacjentów wynosi jedynie 16,5 roku. Z uwagi na wyjątkowo wysoką częstość występowania tej mutacji założycielskiej w populacjach słowiańskich, Polska jest jednym z krajów o największej liczbie chorujących na NBS. Aktualnie nie istnieje skuteczna terapia przyczynowa. Standardem leczenia pozostaje objawowe wspomaganie odporności oraz leczenie onkologiczne, często źle tolerowane ze względu na nadwrażliwość pacjentów na cytostatyki. W nielicznych przypadkach stosuje się przeszczepienie allogenicznych komórek hematopoetycznych (alloHSCT), które w badaniach obserwacyjnych wiąże się z ograniczonym wydłużeniem przeżycia (do mediany ~20 lat) oraz istotnym ryzykiem powikłań. Potrzeba opracowania terapii ukierunkowanej przyczynowo na molekularny defekt w genie NBN jest więc pilna i klinicznie uzasadniona. Celem projektu DAISY jest opracowanie pierwszej terapii genowej dla pacjentów z zespołem Nijmegen, bazującej na transdukcji ex vivo autologicznych komórek hematopoetycznych CD34⁺ przy użyciu zoptymalizowanego lentiwirusowego wektora trzeciej generacji zawierającego prawidłową sekwencję NBN. Zmodyfikowane komórki zostaną ponownie przeszczepione pacjentowi, co umożliwi odbudowę hematopoezy z przywróconą funkcją naprawy DNA. Podejście to ma na celu znaczące obniżenie ryzyka nowotworów oraz poprawę funkcji układu odpornościowego. W skład konsorcjum wchodzą Uniwersytet Medyczny w Łodzi (lider merytoryczny) oraz PolTREG S.A. (partner przemysłowy, odpowiedzialny za przygotowanie dokumentacji regulacyjnej, GMP, strategię komercjalizacji). Terapia genowa zaprojektowana w ramach projektu DAISY wpisuje się w definicję terapii zaawansowanej (ATMP) i stanowi przełomowe rozwiązanie – obecnie nie istnieją ani zarejestrowane produkty lecznicze, ani klinicznie rozwinięte strategie terapii genowej w NBS. W literaturze brak także prób funkcjonalnej korekcji NBN w hematopoetycznych komórkach pacjentów.
Projekt DAISY ma na celu poprawę rokowania oraz jakości życia pacjentów z zespołem Nijmegen poprzez opracowanie ukierunkowanej terapii genowej. Zakres projektu może także przyczynić się do rozwoju podejść terapeutycznych w innych chorobach związanych z defektem naprawy DNA, takich jak ataksja-teleangiektazja czy zespół Blooma. Oczekiwanym efektem wdrożenia terapii będzie ograniczenie liczby hospitalizacji oraz kosztów leczenia powikłań nowotworowych, co powinno przełożyć się na korzyści dla systemu ochrony zdrowia. Projekt DAISY opiera się na zweryfikowanych danych wstępnych oraz doświadczeniu interdyscyplinarnego zespołu badawczego, a jego założenia odpowiadają na konkretne potrzeby kliniczne. Posiada on również potencjał translacyjny, w szczególności możliwość dalszego rozwoju w kierunku wdrożenia klinicznego i komercjalizacji jako produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP). Projekt będzie realizowany w ramach pełnego spektrum prac badawczo-rozwojowych – od TRL 2 do TRL 5 – zgodnie z zasadami medycyny translacyjnej.
Zaplanowano:
Na zakończenie opracowana zostanie pełna dokumentacja przedkliniczna umożliwiająca złożenie wniosku o badanie kliniczne typu first-in-human.